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Finger-prick of child for malaria blood slide

Groupe d’étude sur l’impact de la posologie DHA-PQP

Évaluer l’effet des stratégies de dosage au mg/kg sur le risque d’échec du traitement chez les patients traités avec la dose actuellement recommandée de dihydroartémisinine-pipéraquine (DHA-PQP)

 

Logique

L’efficacité des combinaisons thérapeutiques à base de dérivés d’artémisinine (ACT) est influencée par le dérivé d’artémisinine et le médicament complémentaire. Les médicaments devraient soigner les patients tout en empêchant la survie et la progression des souches du Plasmodium résistantes à l’artémisinine. L’un des médicaments complémentaires les plus fréquemment prescrits actuellement pour le paludisme non compliqué est la pipéraquine. Le dosage des médicaments complémentaires doit être suffisant pour assurer que les concentrations dans le sang dépassent la concentration inhibitrice minimum du parasite jusqu’à ce que tous les parasites aient été tués. Bien que les doses cibles soient généralement administrées en mg/kg total sur trois jours, en pratique, les recommandations des fabricants sont souvent pragmatiques et basées sur le baguage du poids. Cette approche entraîne inévitablement que certains patients en marge reçoivent des doses plus ou moins élevées. Les jeunes enfants sont particulièrement vulnérables aux dosages totaux extrêmes, notamment lorsque les médicaments sont administrés sous la forme de comprimés plutôt que de formules pédiatriques ou de suspensions. Le problème est encore plus déconcertant lorsque le dosage est recommandé en fonction de l’âge plutôt que du poids réel. La modélisation préliminaire des stratégies de dosage en fonction des données démographiques « poids par rapport à l’âge » connues chez les patients atteints de paludisme, suggère que la vaste fourchette de dosage mg/kg utilisée peut affecter de façon significative l’efficacité et éventuellement la sécurité du traitement. 

Objectifs

  • Déterminer la fourchette de dosage mg/kg de la pipéraquine complémentaire à l’ACT cliniquement adoptée
  • Étudier les effets du dosage mg/kg de la pipéraquine  sur les résultats cliniques 

Critères d’inclusion

  • Études futures sur l’efficacité clinique du P falciparum (seul ou infections mixtes) ;
  • Traitement à base de dihydroartémisinine-pipéraquine avec un suivi de 28 jours minimum ; et, 
  • Données individuelles sur les patients concernant le dosage exact de pipéraquine reçu (dosage en comprimés, nombre de comprimés administrés par dose et durée du traitement).

Desirable criteria

  • Fabricant du médicament
  • Si toutes les doses sont supervisées
  • Si les médicaments sont administrés avec de la graisse

Standardisation et analyse des données

  • Après le téléchargement dans la base de données du réseau WWARN, WWARN standardisera les ensembles de données en fonction du WWARN Clinical Data Management and Statistical Analysis Plande WWARN et les regroupera dans une base unique de données individuelles de qualité sur les patients. Les analyses (selon l’approbation du groupe d’étude) peuvent inclure : 

    • Les stratégies de dosage adoptées par différentes études seront révisées et le profil de la dose totale mg/kg de pipéraquine défini. Pour les patients chez qui un dosage de traitement exact a été enregistré, le respect des protocoles d’étude sera évalué ;
    • Les résultats cliniques (Pf PCR ajustée et échec du traitement non ajusté aux jours 28 et 42) seront définis et des facteurs de risque de référence significatifs, par exemple l’âge et la parasitémie, identifiés ; et,
    • L’effet du dosage mg/kg sur les résultats cliniques sera analysé après le contrôle d’autres facteurs de confusion connus, notamment la source du médicament. 

    L’analyse de survie Kaplan Meier servira à définir l’efficacité du traitement pour les analyses unidimensionnelles et multidimensionnelles. 

Résultat

Cette analyse déterminera si les différences dans les stratégies de dosage actuelles affectent l’évaluation de l’efficacité de la dihydroartémisinine-pipéraquine, l’ACT la plus importante actuellement déployée.

Gouvernance du groupe d’étude

Le groupe d’étude est constitué de chercheurs volontaires qui apportent des ensembles de données pertinents à l’analyse regroupée. Les ensembles de données restent la propriété du chercheur. Le groupe d’étude prend des décisions collectives concernant l’ajout d’autres études, l’analyse des données et les plans de publications, conformément à la politique de publication de WWARN. Le groupe d’étude nommera une ou deux personnes pour coordonner les activités comme l’analyse des données et l’ébauche de publications et de rapports à réviser par le groupe. Il a été proposé que le Pr Ric Price dirige le groupe d’étude par intérim.

Mise à jour et aperçu général

Le groupe d'étude sur l'impact de la posologie de dihydroartémisinine-pipéraquine (DHA-PQP) a découvert que la combinaison DHA-PQP était très efficace dans un grand nombre de conditions de transmission. Toutefois, l'échec de traitement est associé à une dose plus faible de pipéraquine, notamment chez les jeunes enfants. Il serait donc possible d'optimiser les régimes de traitement. Les résultats du groupe d'étude ont été publiés en décembre 2013 dans PLOS Medicine.

L'analyse finale a compté 7 072 patients répartis dans 26 études publiées menées entre 2004 et 2013. Ces études représentent 70 pour cent de la littérature publiée ciblée sur DHA-PQP. Parmi ces patients, 39,7 % avaient été inclus dans 12 études menées en Asie, 56,7 % dans 13 études d'Afrique, et 3,6 % dans une étude conduite en Amérique du Sud. Le groupe d'étude sur l'impact de la posologie DHA-PQP a été créé en octobre 2011, avec une invitation ouverte aux chercheurs intéressés possédant des jeux de données pertinents. En décembre 2011, les participants potentiels au groupe d'étude se sont retrouvés lors de la réunion annuelle de l'ASTMH afin de discuter des modalités de gouvernance et de publication. Le groupe d'étude a été fermé aux nouveaux participants en décembre 2012. Le manuscrit a été soumis en août 2013 pour publication dans PLOS Medicine.

WWARN DP Study Group. The effect of dosing regimens on the antimalarial efficacy of dihydroartemisinin-piperaquine: a pooled analysis of individual patient data. PLoS Med. 2013 Dec;10(12):e1001564 doi: 10.1371/journal.pmed.1001564 PubMedID: 24311989