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Groupe d'étude sur l'impact de la posologie d'AS-MQ

Évaluation des effets de la posologie en mg/kg sur le risque d'échec de traitement chez les patients traités avec la dose actuellement recommandée d'artésunate-méfloquine (AS-MQ)

Mise à jour et aperçu général

Le groupe d'étude s'est constitué en mai 2015, avec une invitation ouverte aux participants potentiels. Les groupes de recherche disposant de séries de données pertinentes seront contactés en mai-juillet 2015. La préparation et l'analyse des données seront effectuées dès l'automne 2015 et la publication est prévue début 2016. 

Raison d'être

L'efficacité des thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT) est influencée à la fois par les dérivés d'artémisinine et par le médicament associé. Les médicaments doivent soigner les patients et également prévenir la survie et la propagation des souches de Plasmodium résistantes à l'artémisinine. La posologie des médicaments associés doit être suffisante pour que les concentrations sanguines restent supérieures à la concentration minimale inhibitrice du parasite jusqu'à ce que tous les parasites soient tués. Les doses cibles sont définies généralement en quantité totale, exprimée en mg/kg, sur trois jours. En pratique cependant, les recommandations des fabricants sont souvent plus pragmatiques et basées sur des tranches de poids. Chez les patients dont le poids est à la limite d'une tranche, cela entraine inévitablement des surdosages ou des sous-dosages. Les jeunes enfants sont particulièrement vulnérables aux doses totales extrêmes lorsque l'administration des médicaments se fait sous forme de comprimés au lieu de formulations ou suspensions pédiatriques. Le problème se complique davantage lorsque la dose recommandée est basée sur des tranches d'âge plutôt que sur le poids corporel réel. La modélisation préliminaire des stratégies posologiques, d'après les données démographiques connues de poids-pour-âge récoltées auprès de paludéens, suggère que les vastes plages de doses en mg/kg utilisées pourraient avoir un impact significatif sur l'efficacité du traitement et peut-être également sur son innocuité. La méfloquine est actuellement l'un des médicaments associés les plus couramment prescrits contre le paludisme non compliqué. L'association artésunate-méfloquine (AS-MQ) est utilisée depuis 1995 en Asie du Sud-Est. La posologie standard en cas de paludisme non compliqué comprend un total de 12 mg/kg d'artésunate et 25 mg/kg de méfloquine réparti sur trois jours. Parce que la méfloquine est mal tolérée à forte dose, elle est généralement administrée en deux doses de 15 et 10 mg/kg ou en association à dose fixe avec l'artésunate à raison de 8 mg/kg/jour. Au cours de cette méta-analyse, la tolérabilité, l'efficacité et la valeur pratique des tranches de doses, mesurées pour chaque formulation, sont comparées.

Objectifs

  • Déterminer la plage de dose en mg/kg de la méfloquine, le médicament adopté cliniquement associé à l'ACT
  • Étudier les effets de la posologie en mg/kg de la méfloquine et de l'artésunate sur l'issue clinique précoce et tardive
  • Rechercher la tolérabilité de l'AS-MQ dans plusieurs sites d'étude, populations et groupes d'âge

Critères d'inclusion

  • Études prospectives d'efficacité clinique sur P. falciparum (seul ou dans des infections mixtes)
  • Études évaluant seulement l'efficacité de l'association d'AS-MQ en dose fixe ou en formulation séparée avec un régime de MQ réparti en deux doses de 10 mg/kg au jour 1 et 15 mg/kg au jour 2
  • Traitement d'artésunate-méfloquine avec un suivi d'au moins 28 jours avec génotypage effectué en cas de réponse parasitologique tardive
  • Données sur la posologie exacte de méfloquine reçue (réellement ou selon le protocole) par chaque patient (dosage par comprimé, nombre de comprimés donné par dose et durée du traitement)

Critères souhaitables (non requis pour l'inclusion dans l'étude)

  • Fabricant du médicament
  • Si toutes les doses ont été surveillées
  • Paramètres de sécurité enregistrés

Normalisation et analyse des données

Après le téléchargement des données dans son organe d'archivage, WWARN normalisera les ensembles de données, selon son Plan de gestion et d'analyse statistique des données cliniques, puis les rassemblera au sein d'une base de données unique contenant des données individuelles de patients dont la qualité sera garantie. Les analyses, soumises à l'approbation du groupe d'étude, peuvent avoir les caractéristiques suivantes :

  • Les stratégies posologiques adoptées par différentes études seront examinées et le profil de la dose totale en mg/kg de méfloquine défini. L'adhésion au protocole de l'étude sera évaluée chez les patients dont la posologie exacte a été enregistrée.
  • Les résultats cliniques (échec de traitement ajusté ou non par PCR de Pf aux jours 28 et 42) seront définis et les facteurs de risque significatifs à l'inclusion, par exemple l'âge et la parasitémie, seront identifiés.
  • L'effet de la posologie en mg/kg sur l'issue clinique sera analysé après avoir contrôlé d'autres facteurs de confusion connus, notamment l'origine du médicament.

L'analyse de survie selon la méthode de Kaplan-Meier permettra de définir l'efficacité du traitement et la régression de Cox à fragilité partagée sur les sites d'études sera utilisée pour les analyses univariées et multivariées. 

Résultat

Cette analyse déterminera si les différences entre les stratégies posologiques actuelles affectent l'évaluation de l'efficacité de l'artésunate-méfloquine.

Gouvernance du groupe d’étude

Le groupe d'étude comprend des chercheurs qui ont contribué à l'analyse groupée en fournissant des jeux de données pertinents. Les jeux de données restent la propriété du chercheur. Le groupe d'étude décide collectivement d'ajouter des études supplémentaires, des analyses de données et des plans de publication, en accord avec la politique de publication WWARN. Le groupe d'étude nomme une ou deux personnes pour coordonner les activités, notamment l'analyse des données, la rédaction des publications et les rapports qui seront ensuite examinés par le groupe. 

Pour toutes autres informations, en particulier pour savoir comment rejoindre le groupe d'étude, merci de contacter le groupe clinique de WWARN (clinical [at] wwarn [dot] org).