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Groupe d’étude sur l’impact de la posologie d’AS-AQ

Évaluer l’effet des stratégies de dosage au mg/kg sur le risque d’échec du traitement chez les patients traités avec la dose actuellement recommandée d’artésunate-amodiaquine (AS-AQ)

Mise à jour et aperçu général

Le groupe d'étude a mis en commun 45 études (10 821 patients) menées entre 1999 et 2012. Cela inclut 9 études non publiées et 36 études publiées qui représentent 65 % de la littérature publiée ciblée pour ce régime de traitement. Parmi les 45 études, 34 (7 459 patients) 43 (9,106 patients) ont été incorporées dans l'analyse finale. Parmi les patients inclus dans l'analyse finale, 93,7 % étaient originaires d'Afrique, 5,7 % d'Asie et 0,5 % d'Amérique du Sud.

Le groupe d'étude sur l'impact de la posologie d'AS-AQ a été créé en octobre 2011, avec une invitation ouverte aux chercheurs intéressés possédant des jeux de données pertinents. En décembre 2011, les participants potentiels au groupe d'étude se sont retrouvés lors de la réunion annuelle de l'ASTMH afin de discuter des modalités de gouvernance et de publication. Le groupe d'étude a été fermé aux nouveaux participants en mars 2013. Les derniers résultats ont été présentés à la réunion biannuelle RSTMH 2014, à Oxford, au Royaume-Uni.

Détails de publication: The Worldwide Antimalarial Resistance Network (WWARN) AS-AQ Study Group. The effect of dosing strategies on the therapeutic efficacy of artesunate-amodiaquine for uncomplicated malaria: a meta-analysis of individual patient data. BMC Medicine 2015 13:66. Published 31 March 2015 doi: 10.1186/s12916-015-0301-z.

Logique

L’efficacité des combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT) est influencée par le dérivé d’artémisinine et le médicament complémentaire. Les médicaments devraient soigner les patients tout en empêchant la survie et la progression des souches du Plasmodium résistantes à l’artémisinine. L’un des médicaments complémentaires les plus fréquemment prescrits actuellement contre le paludisme non compliqué est l’amodiaquine. Le dosage des médicaments complémentaires doit être suffisant pour assurer que les concentrations dans le sang dépassent la concentration inhibitrice minimum du parasite jusqu’à ce que tous les parasites aient été tués. Une dose fixe de la combinaison artésunate-amodiaquine a été introduite en 2007 pour optimiser le ratio AS:AQ et améliorer l’adhérence. Bien que les doses cibles soient généralement administrées en mg/kg total sur trois jours, en pratique, les recommandations des fabricants sont souvent pragmatiques et basées sur le poids. Cette approche entraîne inévitablement que certains patients en marge reçoivent des doses plus ou moins élevées. Les jeunes enfants sont particulièrement vulnérables aux dosages totaux extrêmes, notamment lorsque les médicaments sont administrés sous la forme de comprimés plutôt que de formules pédiatriques ou de suspensions. Le problème est encore plus déconcertant lorsque le dosage est recommandé en fonction de l’âge plutôt que du poids réel. La modélisation préliminaire des stratégies de dosage en fonction des données démographiques « poids par rapport à l’âge » connues chez les patients atteints de paludisme, suggère que la vaste fourchette de dosage mg/kg utilisée peut affecter de façon significative l’efficacité et éventuellement la sécurité du traitement.  

Objectifs

  • Déterminer la fourchette de dosage mg/kg de l’amodiaquine complémentaire à l’ACT cliniquement adoptée
  • Étudier les effets du dosage mg/kg d’amodiaquine sur les résultats cliniques

Critères d’inclusion

  • Études futures sur l’efficacité clinique du P falciparum (infections uniques ou mixtes)
  • Traitement à base d’artésunate-amodiaquine avec un suivi de minimum 28 jours ; et
  • Données individuelles sur les patients concernant le dosage exact d’amodiaquine reçu (dosage en comprimés, nombre de comprimés administrés par dose et durée du traitement)

Desirable criteria

  • Fabricant du médicament
  • Si toutes les doses sont supervisées
  • Si les médicaments sont administrés avec de la graisse

Standardisation et analyse des données

Après le téléchargement dans la base de données du réseau WWARN, WWARN standardisera les ensembles de données en fonction du WWARN Clinical Data Management and Statistical Analysis Plande WWARN et les regroupera dans une base unique de données individuelles de qualité sur les patients. Les analyses (selon l’approbation du groupe d’étude) peuvent inclure : 

  • Les stratégies de dosage adoptées par différentes études seront révisées et le profil de la dose totale mg/kg d’amodiaquine défini. Pour les patients chez qui un dosage de traitement exact a été enregistré, le respect des protocoles d’étude sera évalué 
  • Les résultats cliniques (Pf PCR ajustée et échec du traitement non ajusté aux jours 28 et 42) seront définis et des facteurs de risque de référence significatifs, par exemple l’âge et la parasitémie, identifiés ; et,
  • L’effet du dosage mg/kg sur les résultats cliniques sera analysé après le contrôle d’autres facteurs de confusion connus, notamment la source du médicament. 

L’analyse de survie Kaplan Meier servira à définir l’efficacité du traitement pour les analyses unidimensionnelles et multidimensionnelles. 

Résultat

Cette analyse déterminera si les différences dans les stratégies de dosage actuelles, notamment les formules à dose fixe et à dose non fixe, affectent l’évaluation de l’efficacité de l’artésunate-amodiaquine, l’ACT la plus importante actuellement déployée.

Gouvernance du groupe d’étude

Le groupe d’étude est constitué de chercheurs volontaires qui apportent des ensembles de données pertinents à l’analyse regroupée. Les ensembles de données restent la propriétaire du chercheur. Le groupe d’étude prend des décisions collectives concernant l’ajout d’autres études, l’analyse des données et les plans de publications, conformément à la politique de publication de WWARN. Le groupe d’étude nommera une ou deux personnes pour coordonner les activités comme l’analyse des données et l’ébauche de publications et de rapports à réviser par le groupe. Il a été proposé que le Dr Philippe Guérin dirige le groupe d’étude par intérim. 

Remerciements

WWARN remercie tous les chercheurs qui ont partage leurs données cliniques publiées et non publiées avec le groupe d'étude sur l'impact de la posologie d'artésunate-amodiaquine (pour la liste complète, voir document ci-joint).

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