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Groupe d’étude sur l’impact de la posologie d’AL

Évaluer l’effet des variations de la posologie en mg/kg sur le risque d’échec du traitement chez les patients traités avec la posologie actuellement recommandée d’artéméther-luméfantrine (AL)

Mise à jour et aperçu général

Le groupe d'étude sur l'impact de la posologie d'artéméther-luméfantrine (AL) a découvert que l'efficacité de cette combinaison était la plus faible chez les jeunes enfants d'Asie et les jeunes enfants africains de poids insuffisant. À la lumière de cette observation, l'évaluation d'une plus forte dose devrait être envisagée chez ces groupes.

Brièvement, les données issues de 66 études cliniques (n=15 529), menées entre 1998 et 2012, dont 8 études non publiées et 58 études publiées, et représentant 59 % de la littérature ciblée publiée sur le traitement à base d'AL, ont été partagées avec WWARN. Soixante-et-une études (14 327 patients) ont été incluses dans l'analyse finale. Parmi les patients inclus dans l'analyse finale, 82,4 % étaient originaires d'Afrique, 16,5 % d'Asie et 1,1 % d'Amérique du Sud.

Le groupe d'étude sur l'impact de la posologie d'AL a été créé en 2011. C'est en décembre 2011 que les participants au groupe d'étude se sont rencontrés pour la première fois, à l'occasion de la réunion annuelle de l'ASTMH, afin de discuter des modalités de gouvernance et de publication du groupe d'étude. Le groupe d'étude a été fermé aux nouveaux participants en mars 2013. Les derniers résultats ont été présentés à la réunion annuelle 2014 de l'ASTMH à la Nouvelle-Orléans, aux États-Unis.

Détails de publication: Worldwide Antimalarial Resistance Network (WWARN) AL Does Impact Study Group. The effect of dose on the antimalarial efficacy of artemether-lumefantrine: a systematic review and pooled analysis of individual patient data. The Lancet Infectious Diseases 2015; D-14-00566R1; DOI 10.1016 S1473-3099 (15)70024-1

Logique

L’efficacité des combinaisons thérapeutiques à base de dérivés d’artémisinine (ACT) est influencée par le dérivé d’artémisinine et le médicament complémentaire. Les médicaments devraient soigner les patients tout en empêchant la survie et la progression des souches du Plasmodium résistantes à l’artémisinine. L’un des médicaments complémentaires les plus fréquemment prescrits actuellement contre le paludisme non compliqué est la luméfantrine. Combinée à l’artéméther, elle est le premier antipaludique dans 49 pays. Le dosage des médicaments complémentaires doit être suffisant pour assurer que les concentrations dans le sang dépassent la concentration inhibitrice minimum du parasite jusqu’à ce que tous les parasites aient été tués. Bien que les doses cibles soient généralement administrées en mg/kg total sur trois jours, en pratique, les recommandations des fabricants sont souvent pragmatiques et basées sur le poids. Cette approche entraîne inévitablement que certains patients en marge reçoivent des doses plus ou moins élevées. Les jeunes enfants sont particulièrement vulnérables aux dosages totaux extrêmes, notamment lorsque les médicaments sont administrés sous la forme de comprimés plutôt que de formules pédiatriques ou de suspensions. Le problème est encore plus déconcertant lorsque le dosage est recommandé en fonction de l’âge plutôt que du poids réel. La modélisation préliminaire des stratégies de dosage en fonction des données démographiques « poids par rapport à l’âge » connues chez les patients atteints de paludisme, suggère que la vaste fourchette de dosage mg/kg utilisée peut affecter de façon significative l’efficacité et éventuellement la sécurité du traitement. 

Les résultats on été publié par le Lancet Infectious Diseases en mars 2015. Worldwide Antimalarial Resistance Network (WWARN) AL Dose Impact Study Group. The effect of dose on the antimalarial efficacy of artemether–lumefantrine: a systematic review and pooled analysis of individual patient data. Online March 15, 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(15)70024-1

Objectifs

  • Déterminer la fourchette de dosage mg/kg de la luméfantrine complémentaire à l’ACT cliniquement adoptée
  • Étudier les effets du dosage mg/kg sur les résultats cliniques 

Critères d’inclusion

  • Études futures sur l’efficacité clinique du P falciparum (infections uniques ou mixtes)
  • Traitement à base d’artéméther-luméfantrine avec un suivi de 28 jours minimum ; et
  • Données individuelles sur les patients concernant le dosage exact de luméfantrine reçu (dosage en comprimés, nombre de comprimés administrés par dose et durée du traitement

Critères souhaitables

  • Fabricant du médicament
  • Si toutes les doses sont supervisées
  • Si les médicaments sont administrés avec de la graisse

Standardisation et analyse des données

Après le téléchargement dans la base de données du réseau WWARN, nous avons standardisé les ensembles de données en fonction du WWARN Clinical Data Management and Statistical Analysis Planet et les regrouperées dans notre base unique de données individuelles de qualité sur les patients. Les analyses (selon l’approbation du groupe d’étude) ont inclus : 

  • Les stratégies de dosage adoptées par différentes études seront révisées et le profil de la dose totale mg/kg de luméfantrine défini. Pour les patients chez qui un dosage de traitement exact a été enregistré, le respect des protocoles d’étude sera évalué
  • Les résultats cliniques (Pf PCR ajustée et échec du traitement non ajusté aux jours 28 et 42) seront définis et des facteurs de risque de référence significatifs, par exemple l’âge et la parasitémie, identifiés ; et
  • L’effet du dosage mg/kg sur les résultats cliniques sera analysé après le contrôle d’autres facteurs de confusion connus, notamment la source du médicament

L’analyse de survie Kaplan Meier a définit l’efficacité du traitement pour les analyses unidimensionnelles et multidimensionnelles. 

Résultat

Cette analyse a déterminée si les différences dans les stratégies de dosage actuelles affectent l’évaluation de l’efficacité de l’artéméther-luméfantrine, l’ACT la plus importante actuellement déployée. 

Gouvernance du groupe d’étude

Le groupe d’étude a été constitué de chercheurs volontaires qui ont apportés des ensembles de données pertinents à l’analyse regroupée. Les ensembles de données restent la propriété du chercheur. Le groupe d’étude ont pris des décisions collectives concernant l’ajout d’autres études, l’analyse des données et les plans de publications, conformément à la politique de publication de WWARN. Le groupe d’étude a nommé une ou deux personnes pour coordonner les activités comme l’analyse des données et l’ébauche de publications et de rapports à réviser par le groupe. Il a été proposé que Prof Philippe Guérin dirige le groupe d’étude. 

 

Remerciements

WWARN remercie tous les chercheurs qui ont partagé leurs données cliniques publiées et non publiées avec le groupe d'étude sur l'impact de la posologie d'artemether-lumefantrine (pour la liste complète, voir document ci-joint). Pour plus d'informations, veuillez contactez Christian Nsanzabana, Coordinateur du groupe christian [dot] nsazabana [at] wwarn [dot] org