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Malaria microscopist in health care facility in Tanzania

Groupe d’étude sur l’ACT en Afrique

Une analyse regroupée de la réaction parasitologique aux combinaisons thérapeutiques à base de dérivés d’artémisinine (ACT) en Afrique

Mise à jour et aperçu général

Le groupe d'étude a mis en commun 83 études (29 493 patients) menées entre 1999 et 2012  dont 15 études non publiées et 68 études publiées. Parmi ces 83 études, 34 ont été menées en Afrique de l'Ouest (n=10 676), 31 en Afrique de l'Est (n=8 331), 4 en Afrique centrale (n=631), 4 en Afrique australe (n=666), les 10 études restantes étant multirégionales (n=9 211).

Parmi les patients inclus dans l'analyse, 46 % (n=13 664) ont été traités avec de l'artéméther-luméfantrine, 17 % (n=4 907) avec l'association AS-AQ à dose fixe (ASAQ-FDC), 13 % (n=3 925) avec l'association AS-AQ à dose non fixe et formulation séparée (ASAQ-loose NFDC), 9 % (n=2 505) avec l'association AS-AQ à dose non fixe et co-blister (ASAQ-Co-blistered NFDC), et 15 % (n=4 492) avec de la dihydroartémisinine-pipéraquine (DP).

Le groupe d'étude s'est constitué en octobre 2011, avec une invitation ouverte à rejoindre le groupe et au partage des données. Les groupes de recherche disposant d'ensembles de données pertinents ont été contactés en octobre-novembre 2011. En décembre 2011, les participants potentiels se sont retrouvés lors de la réunion annuelle de l'ASTMH afin de discuter des modalités de gouvernance et de publication. Le groupe d'étude a été fermé aux nouveaux participants en mars 2013. Les derniers résultats ont été présentés à la conférence BMC Challenges in Malaria Research et à la réunion biennale RSTMH qui se sont toutes deux tenues en septembre 2014 à Oxford, au Royaume-Uni.

Détails de publication: WWARN Artemisinin based Combination Therapy (ACT) Africa Baseline Study Group, Clinical determinants of early parasitological response to ACTs in African patients with uncomplicated falciparum malaria: a literature review and meta-analysis of individual patient data. BMC Medicine2015, 13:212 doi:10.1186/s12916-015-0445-x PMID: 26343145

Logique

Une réaction clinique et parasitologique lente après une thérapie à l’artémisinine pour le paludisme falciparum non compliqué a émergé au Cambodge occidental et s’est vraisemblablement étendue à d’autres sites dans la région du Mékong. La progression de ces parasites représente une menace de santé publique mondiale majeure, avec un impact dévastateur en Afrique sub-saharienne où les foyers du paludisme sont les plus importants et les systèmes de surveillance et d’endiguement de la résistance sont les plus faibles. Nous ne comprenons pas pour le moment les mécanismes à la base du retard de la clairance parasitaire précoce. Une analyse dans le temps et sur plusieurs sites d’Asie du Sud-Est montre une clairance prolongée, mais qui n’est pas encore signalée en Afrique.

Il est crucial de définir l’étendue de la réaction parasitologique lente à la thérapie à base d’artémisinine afin de concevoir des stratégies de contrôle en conséquence. Toutefois, les études cliniques sont difficiles à comparer dans le temps et entre les sites dans la mesure où les facteurs de l’hôte (par ex., âge et immunité) et du parasite (par ex., densité parasitaire de référence) ou du médicament complémentaire peuvent grandement influencer la clairance parasitaire. 

Objectifs

    • Définir le spectre de la réaction parasitologique précoce apres traitement avec un ACT dans les essais cliniques en Afrique, et les co-facteurs affectant les résultats précoces et tardifs du traitement
    • Étudier les tendances géographiques et temporelles des résultats parasitologiques qui, après avoir contrôlé les facteurs de confusion, peuvent indiquer une baisse de l’efficacité de l’artémisinine

Pour atteindre ces objectifs, nous menons une analyse rétrospective de la réaction parasitologique au cours des trois premiers jours suivant l’ACT en Afrique.

Des études sont en cours sur les sites asiatiques afin de définir le phénotype de clairance parasitaire le plus long suite à la thérapie à l’artémisinine. Ces sites ont généralement adopté une monothérapie à l’artésunate avec un échantillonnage fréquent et obligatoire de la parasitémie au cours des trois premiers jours du traitement. Ce protocole est plus difficile à mener que les précédentes études d’efficacité thérapeutique et requiert une révision significative des protocoles standards qui ne s’adaptent pas facilement aux soins ambulatoires, particulièrement pour les enfants d’Afrique. L’objectif de notre première étape est de réaliser une analyse regroupée de la réaction parasitologique précoce des patients après un traitement ACT en Afrique.

Critères d’inclusion

  • Essais cliniques incluant la combinaison thérapeutique à base de dérivés d’artémisinine ou la monothérapie à base d’artémisinine ;
  • Données individuelles des patients, dont :
    • Un minimum d’échantillonnage quotidien de la parasitémie au cours des trois premiers jours ou au moins aux jours 2 et 3 suivant le traitement
    • Détails des régimes de traitement, notamment le dosage en fonction du poids ou de l’âge 
    • Caractéristiques de référence du patient, notamment l’âge et le sexe ; et,
  • Clairance éthique du protocole d’étude

Critères souhaitables

  • Heure d’administration des médicaments et de la collecte des frottis sanguins
  • Mesure des gamétocytes au jour 0 et pendant le suivi
  • Estimation de l’hémoglobine (Hb) au jour 0 et pendant le suivi

Critère d’évaluation principal

  • Proportion des patients restant parasitémiques aux jours 1, 2 et 3 et relation avec les résultats du traitement au jour 28 et/ou au jour 42

Critères d’évaluation secondaires

  • Présence et clairance des gamétocytes aux jours 3, 7, 14 et 28
  • Variations de l’hémoglobine et/ou de l’hématocrite à partir des données de référence aux jours 3, 7, 14 et 28

Standardisation et analyse des données

Après le téléchargement dans la base de données du réseau WWARN, WWARN standardisera les ensembles de données en fonction du WWARN Clinical Data Management and Statistical Analysis Planet les regroupera dans une base unique de données individuelles de qualité sur les patients. Les analyses (selon l’approbation du groupe d’étude) peuvent inclure : 

  • Proportion de patients restant parasitémiques aux jours 1, 2 et 3 ;
  • Les facteurs hôtes, parasitaires et/ou de traitement qui influencent la réaction parasitologique précoce pour les régimes de traitement de première ligne suivants, recommandés par l’OMS en Afrique : artéméther-luméfantrine, dihydroartémisinine-pipéraquine, SP-artésunate et amodiaquine-artésunate ;
  • Variation et tendances de la réaction parasitologique précoce selon le lieu, après le contrôle des facteurs connus ; et,
  • Variation et tendances de la parasitémie récurrente et de la recrudescence pour chaque ACT recommandé aux jours 28 et/ou 42, stratifiées par région et intensité de la transmission.

Résultat

Les analyses identifieront les réactions de référence pour les paramètres testés aux régimes médicamenteux recommandés en Afrique orientale, occidentale, centrale, du nord, du sud et dans la corne d’Afrique. Ces informations aideront les chercheurs à prévoir les futurs essais cliniques ciblés grâce à un riche échantillonnage parasitologique. Ce dernier permettra de discerner l’éventail des heures de clairance et informera la conception et le développement de nouveaux protocoles d’étude.

Gouvernance du groupe d’étude

Le groupe d’étude est constitué de chercheurs volontaires qui apportent des ensembles de données pertinents à l’analyse regroupée. Les ensembles de données restent la propriété du chercheur. Le groupe d’étude prend des décisions collectives concernant l’ajout d’autres études, l’analyse des données et les plans de publications, conformément à la politique de publication de WWARN. Le groupe d’étude nommera une ou deux personnes pour coordonner les activités comme l’analyse des données et l’ébauche de publications et de rapports à réviser par le groupe. Il a été proposé qu’Ambrose Talisuna dirige le groupe d’étude par intérim. La structure de gestion et de coordination de ce groupe d’étude est constituée des responsables du groupe Ambrose Talisuna, Louis Penali et Umberto D’Alessandra (épidémiologistes) et de Kasia Stepniewska et Prabin Dahal (statisticiens). Un comité consultatif sera également composé de Carol Sibley, Philippe Guérin, Ric Price, Grant Dorsey, Hali dou Tinto, Folarin Onikepe et Sodiomon Sirima et d’autres personnes provenant d’autres régions d’Afrique y prendront part. Les procédures de gestion des données se conformeront aux procédures de WWARN. 

Une fois les données téléchargées dans la base de données du réseau WWARN, elles seront organisées, validées et standardisées en un seul format à l’aide du plan de gestion et d’analyse statistique des données cliniques de WWARN et regroupées dans une base unique de données individuelles de qualité sur les patients. Les statisticiens de la WWARN seront chargés des analyses statistiques. 

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