Groupe d’étude PK/PD sur la luméfantrine

Mise à jour et aperçu général

La collecte et l'organisation des données ont été achevées à la fin de 2012. Sont incluses des données issues de 4 357 individus (4 122 paludéens et 235 volontaires sains), pour un total de 18 440 concentrations de luméfantrine et 1 099 de desbutyl-luméfantrine.

Par ailleurs, une analyse PK/PD de population est actuellement en cours, comprenant des patients donneurs de deux échantillons veineux ou plus. Ce sous-ensemble de données rassemble un total de 1 347 patients, d'Afrique (n=650), d'Asie du Sud-Est (n=596) et d'Océanie (n=101). Les données pharmacocinétiques restantes, comprenant des données éparses (c.-à-d. moins de 2 échantillons par patient) ou des données issues de matrices biologiques différentes, comme le plasma capillaire, le sang veineux et le sang capillaire, sont utilisées pour la validation externe du modèle. Le modèle pharmacocinétique de population sera relié par la suite aux résultats, avec un modèle de temps avant événement, pour décrire les infections de paludisme récurrentes. Finalement, ce modèle PK/PD sera utilisé pour diriger les optimisations de dose in silico.

Détails de publication:

WWARN Lumefantrine PK/PD Study Group. 'Artemether-lumefantrine treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria: a systematic review and meta-analysis of day 7 lumefantrine concentrations and therapeutic response using individual patient data'. Published in BMC Medicine 2015. 13:227  doi:10.1186/s12916-015-0456-7.

Logique

La luméfantrine, en association avec l'artéméther, est un traitement recommandé contre le paludisme non compliqué. Une définition précise de la concentration au jour 7 et de l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps, nécessaire à l'obtention d'une réponse clinique et parasitologique suffisante, est essentielle à l'identification des populations cibles pour lesquelles des études d'optimisation de dose sont requises. Des études publiées ont décrit des cas d'exposition à des concentrations plus basses d'amodiaquine : chez les jeunes enfants, les femmes enceintes, les fumeurs, les patients pesant plus de 80 kg, lorsque l'artéméther-luméfantrine est prise sans surveillance, sans matière grasse ou avec la méfloquine et un traitement antirétroviral. Toutefois, l'ampleur avec laquelle une diminution de l'exposition compromettrait l'efficacité est mal comprise et aucune étude d'optimisation des doses n'a été menée dans ces populations cibles importantes.

Objectifs

• Affiner la définition des concentrations thérapeutiques de luméfantrine
• Déterminer les facteurs du patient qui entraînent des changements pharmacocinétiques de la luméfantrine suffisamment importants pour compromettre l’efficacité

Critères d’inclusion

• Patients atteints de P falciparum ou volontaires en bonne santé ;
• Traités avec l’artéméther-luméfantrine ; et,
• Concentrations médicamenteuses de luméfantrine et/ou de désbutyl-luméfantrine.

Standardisation et analyse des données

Après le téléchargement dans la base de données du réseau WWARN, les ensembles de données sont transformés, standardisés et regroupés selon les plans de gestion et d’analyse statistique des données de pharmacologie et cliniques de WWARN. Le statisticien nommé pour le projet développe un plan d’analyse statistique spécifiquement pour l’analyse regroupée, en collaboration avec les membres du groupe d’étude.

La base de données regroupée PK/PD artéméther-luméfantrine inclut ce qui suit :

• Données démographiques
• Caractéristiques de référence des patients 
• Signes et symptômes cliniques dans le temps
• Posologie (dose mg/kg et heures de dosage)
• Concentration(s) de luméfantrine et/ou de desbutyl luméfantrine et heure(s) d’échantillonnage
• Densités parasitaires dans le temps
• Résultats du traitement (notamment PCR, si disponible)
• Hématologie (biochimie)
• Données moléculaires

Gouvernance du groupe d’étude

Le groupe d’étude est constitué de chercheurs volontaires qui apportent des ensembles de données pertinents à l’analyse regroupée. Les ensembles de données restent la propriété du chercheur. Le groupe d’étude prend des décisions collectives concernant l’ajout d’autres études, l’analyse des données et les plans de publications, conformément à la politique de publication de WWARN. Le groupe d’étude est dirigé par le Pr Karen Barnes, chef du groupe pharmacologie WWARN. Le Dr Kasia Stepniewska dirige l’analyse statistique et Lesley Workman l’organisation et la validation des données. Ces personnes coordonnent les activités de collecte des données, les plans d’analyse et l’ébauche de publications et de rapports à réviser par le groupe.