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Groupe d'étude corrélation entre les mutations K13 et le phénotype clinique

Une analyse groupée sur la relation entre le marqueur moléculaire K13 et les données de clairance parasitaire. 

Mise à jour et aperçu général

Le groupe d'étude a été formé en juin 2015 : une invitation a été envoyée aux participants potentiels disposant de jeux de données pertinents. Le groupe d'étude a cessé d'intégrer de nouveaux participants en décembre 2015. L'analyse et l'organisation des données sont en cours et les résultats provisionnels seront partagés avec le groupe d'étude dans la première moitié de 2016. La publication est prévue pour la mi-2016.

Raison d'être

Les thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT) constituent désormais, dans la plupart des régions endémiques, le pilier des traitements contre le paludisme non compliqué. Elles ont largement contribué à la diminution spectaculaire de l'incidence et de la mortalité du paludisme au cours de la dernière décennie (OMS 2014). Toutefois, l'émergence d'une résistance de Plasmodium falciparum à l'artémisinine, dans la sous-région du Mékong, risque de compromettre ces progrès (Dondorp et al. 2009). La résistance à l'artémisinine a été associée à un retard de la clairance parasitaire après une ACT, ou une monothérapie à base d'artémisinine, et à plusieurs mutations dans la région à « propeller » du gène Kelch 13 (Ariey et al. 2014).

Les allèles mutés de K13 sont maintenant très largement répandus dans la région du Mékong (Ashley et al. 2014; Tun et al. 2015; Miotto et al. 2015). Les parasites porteurs de certaines de ces mutations se sont propagés localement mais sont aussi apparus indépendamment dans différents endroits (Takala-Harrison et al. 2014; Miotto et al. 2015). Des expériences d'échange de gènes ont confirmé que certaines des mutations K13 détectées chez les parasites de la région du Mékong peuvent conférer une protection contre l'exposition à l'artémisinine en laboratoire (Witkowski et al. 2013; Straimer et al. 2014).

La surveillance moléculaire seule a identifié la présence de mutants K13 dans de nombreux sites, mais sans corrélation de ces allèles avec un phénotype parasite ; leur importance n'est pas encore connue. En outre, la prévalence et le rôle des mutations K13 à « propeller » sont mal connus en Afrique subsaharienne. La confirmation qu'un allèle K13 particulier code bien pour le phénotype parasite attendu nécessite des recherches cliniques sur la clairance parasitaire (Ariey et al. 2014; Ashley et al. 2014; Huang et al. 2015) ou une évaluation in vitro de la sensibilité réduite du parasite par le biais du test spécialisé RSA (Ring Stage Survival Assay), (Witkowski et al. 2013). Un certain nombre d'études visant à évaluer la relation entre les marqueurs moléculaires K13 et la clairance parasitaire différée ont été publiées récemment ; cette analyse groupée vise à rassembler des études publiées et inédites pour explorer les relations entre les allèles mutants K13 identifiés et la clairance parasitaire différée.

Objectif

  • Évaluer la relation entre les mutations K13 et la clairance parasitaire différée

Critères d’inclusion essentiels

  • Résultats de génotypage K13

ET

  • Études d'efficacité clinique sur le paludisme à P. falciparum non compliqué en Asie et en Afrique
  • Patients traités par ACT ou artémisinine en monothérapie
  • Mesures répétées de la parasitémie dans les premiers jours de traitement, au moins toutes les 12 heures, pour permettre le calcul de la demi-vie de la clairance parasitaire

Informations supplémentaires souhaitables pour les études cliniques

  • Suivi patient pendant un minimum de 28 jours après le traitement
  • Génotypage par PCR pour distinguer la réinfection de la recrudescence
  • Protocole de dosage en mg/kg
  • Poids du patient

Normalisation et analyse des données

Après le téléchargement des données dans son organe d'archivage, WWARN normalisera les ensembles de données cliniques, selon son plan de gestion et d'analyse statistique des données cliniques, et les rassemblera au sein d'une base de données unique contenant des données-patients individuelles de qualité assurée.

La courbe de clairance parasitaire sera déterminée à l'aide de l'outil WWARN Parasite Clearance Estimator (PCE) et la clairance parasitaire différée sera définie comme la demi-vie de clairance ≥ 5 heures.

L'analyse comprendra des mutations non synonymes dans la région à « propeller » > au codon 440 du gène K13.

Gouvernance du groupe d’étude

Le groupe d'étude comprendra des chercheurs qui ont contribué à l'analyse groupée en fournissant des jeux de données pertinents qui resteront la propriété du chercheur. Le groupe d'étude décidera collectivement d'ajouter des études supplémentaires, des analyses de données et des plans de publication, en accord avec la politique de publication WWARN. Il nommera une ou deux personnes pour coordonner les activités, notamment l'analyse des données, la rédaction des publications et des rapports qui seront ensuite examinés par le groupe. Les statisticiens WWARN seront responsables des analyses statistiques.

Pour de plus amples renseignements, contactez le groupe clinique WWARN : clinical [at] wwarn [dot] org (clinical [at] wwarn [dot] org (le lien envoie un e-mail))

References

Ariey, F. et al., 2014. A molecular marker of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria. Nature, 505(7481), pp.50–5.

Ashley, E.A. et al., 2014. Spread of Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria. New England Journal of Medicine, 371(5), pp.411–423.

Dondorp, A.M. et al., 2009. Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. N Engl J Med, 361(5), pp.455–467.

Cooper RA et al.2015. Lack of Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum in Uganda Based on Parasitological and Molecular Assays. Antimicrob Agents Chemother, 59(8), pp.5061-5064.

Huang, F. et al., 2015. A single mutation in K13 predominates in Southern China and is associated with delayed clearance of Plasmodium falciparum following artemisinin treatment. The Journal of infectious diseases.

Miotto, O. et al., 2015. Genetic architecture of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum. Nature Genetics, 47(3), pp.226–34.

Ouattara A, et al. 2015.  Polymorphisms in the K13-Propeller Gene in Artemisinin-Susceptible Plasmodium falciparum Parasites from Bougoula-Hameau and Bandiagara, Mali. Am J Trop Med Hyg, 92(6), pp.1202-1206.

Straimer, J. et al., 2014. K13-propeller mutations confer artemisinin resistance in Plasmodium falciparum clinical isolates. Science, 347(6220), pp.428–31.

Takala-Harrison, S. et al., 2014. Independent Emergence of Artemisinin Resistance Mutations Among Plasmodium falciparum in Southeast Asia. The Journal of infectious diseases, 211(5), pp.670–9.

Tun, K.M. et al., 2015. Spread of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum in Myanmar: a cross-sectional survey of the K13 molecular marker. The Lancet Infectious Diseases, 15(4), pp.415–21.

WHO, 2014. World malaria report 2014, Geneva.

Witkowski, B. et al., 2013. Reduced artemisinin susceptibility of Plasmodium falciparum ring stages in western Cambodia. Antimicrob Agents Chemother, 57(2), pp.914–923.