La revue de la littérature primaquine

Contexte

La capacité de Plasmodium vivax (P. vivax) à rester quiescent pendant de longues périodes a des incidences importantes sur les programmes de contrôle et d'élimination du paludisme. La primaquine est le médicament antipaludique avec activité anti-hypnozoïte le plus efficace et le plus largement utilisé à l'heure actuelle.

Malgré plus de 60 ans d'utilisation, l'efficacité clinique de la primaquine est mal comprise. Les schémas posologiques actuels varient suivant la région en fonction de la situation épidémiologique,^1,2 ; toutefois, les preuves sous-jacentes restent médiocres avec une absence générale de données concernant les risques et les avantages des différentes posologies.

Le nombre et la fréquence des infections récurrentes causées par P. vivax varient en fonction d'un certain nombre de facteurs. Cette épidémiologie hétérogène contrecarre l'interprétation des études d'efficacité clinique antirécurrence, rendant la comparaison des différents régimes de traitement extrêmement difficile.  

La revue systématique actuelle de la littérature met en évidence la diversité des méthodologies qui ont été appliquées aux essais cliniques antirécurrence et résume les preuves de l'efficacité de la primaquine pour différents régimes de traitement et dans toute une série de secteurs épidémiologiques et géographiques.

Principales conclusions de la revue

• Il y a une hétérogénéité marquée dans la conception des études évaluant la prévention de la récurrence (guérison radicale) par la primaquine dans le cas du paludisme causé par P. vivax.

• Le risque de récurrence du paludisme varie considérablement selon la dose de primaquine, le médicament associé, la durée du suivi et la localisation géographique de l'étude.

• Comme les récurrences peuvent survenir plusieurs semaines après l'infection initiale, si un médicament antipaludique à élimination lente est prescrit, les études de prévention de la récurrence devraient avoir une longue période de suivi (>8 semaines).

• Les taux de récurrence après un traitement avec une très faible dose de primaquine (dose totale <2,5 mg/kg) ne sont pas significativement meilleurs que ceux des patients du groupe témoin qui n'ont reçu aucun médicament antirécurrence.

• Les régimes à faible dose de primaquine (dose totale >2,5 mg/kg et <5,0 mg/kg) ont permis d'obtenir une réponse adéquate (<10 % d'infections récurrentes) dans 32 % (26/82) des études et de meilleurs résultats que ceux du bras témoin dans seulement 50 % (6/12) des études.

• Les régimes à forte dose de primaquine (dose totale >5,0 mg/kg) présentent une grande efficacité (rapport des cotes=0,03 [IC à 95 % : 0,01 - 0,13]) par rapport à ceux sans primaquine. Peu d'études à forte dose de primaquine ont suivi les patients pendant plus de 2 mois.

• Les régimes à forte dose, administrés par intermittence pendant une période prolongée (plus de 28 jours), ont une efficacité significativement plus faible que les régimes administrés sur des périodes plus courtes.

Méthodologie

Une recherche sur Pubmed a été effectuée pour tous les essais cliniques pertinents portant sur la primaquine et les données ont été extraites systématiquement. La dose totale de primaquine a été définie comme étant très faible (≤ 2,5 mg/kg), faible (>2,5 mg/kg - <5,0 mg/kg) ou forte (≥ 5,0 mg/kg). Les détails de méthodologie de la revue sont présentés dans le fichier profil de la revue.

Téléchargez l'ensemble de la bibliothèque de référence et de données extraites. Une analyse complète est présentée dans l'article de John GK, Douglas NM, von Seidlein L et al.  Primaquine radical cure of Plasmodium vivax: a critical review of the literature. Malaria Journal 2012; 11:280 doi: 10.1186/1475-2875-11-280.

Résultats

Un total de 87 essais cliniques ont été analysés, dont 43 (49 %) ont été menés en 2000 ou après. 

Carte 1. Sites des études antirécurrence avec la primaquine ; une étude (jaune), deux études (orange), trois ou plus (rouge).

La carte 1 affiche les sites de toutes les études antirrécurrence de la revue. Les Cartes 2-4 affichent les études réparties par schéma posologique. Les schémas posologiques ont varié considérablement : régimes à très faible dose utilisés dans 44 (28 %) des 156 bras de traitement, à faible dose dans 82 (53 %) bras de traitement et à forte dose dans 28 (18 %) bras de traitement.

Les Diagrammes de dispersion 1-4 mettent en évidence le vaste éventail d'efficacité de la primaquine présenté par les essais publiés. Les deux régimes, à très faible dose et à faible dose de primaquine, étaient sujets à des taux élevés de récurrence de P. vivax. En revanche, l'utilisation de fortes doses de primaquine a été plus souvent associée à une efficacité satisfaisante, bien que la plupart des études aient été de courte durée ^2. 

Figure 1. Le diagramme de dispersion montre le risque de récurrence à la fin de l'étude qui a suivi l'administration d'une faible dose de primaquine.

Un total de 18 (21 %) études comprenait des patients incorporés dans les bras témoins dans lesquels la primaquine n'avait pas été prescrite, permettant de comparer directement l'efficacité en contrôlant l'épidémiologie de fond. Les graphiques en forêt montrent l'efficacité des trois principales catégories de dose de primaquine. Les régimes à faible dose de primaquine étaient nettement meilleurs que les régimes témoins dans 50 % (6/12) des études évaluées (rapport des cotes=0,14 [IC à 95 % 0,06 - 0,35], p<0,001). Deux études révèlent l'efficacité supérieure de la primaquine à forte dose par rapport au témoin (rapport des cotes=0,03 [IC à 95 % : 0,01 - 0,13] ; p < 0,0001) 

Les graphiques en forêt 1-4 affichent les trois schémas posologiques et l'efficacité du traitement directement observé dans le cadre de la thérapie à base de primaquine.

Conclusions

L'examen minutieux des différents schémas posologiques à base de primaquine est crucial si nous voulons développer des régimes de traitement à base de primaquine robustes, avec une efficacité connue, qui peuvent être appliqués sans risque dans les régions où le paludisme est endémique. L'absence de méthodologies et d'interprétation des essais cliniques antirécurrence standardisés est un obstacle majeur à l'utilisation optimale de la primaquine et des agents anti-hypnozoïdes en cours de développement. WWARN propose un ensemble de composants clés relatifs aux essais cliniques antirécurrence ainsi qu'une série de priorités de recherche afin de stimuler davantage le débat sur le sujet.

Affichez le résumé: John GK, Douglas NM, von Seidlein L et al.  Primaquine radical cure of Plasmodium vivax: a critical review of the literature. Malaria Journal 2012; 11:280 doi:10.1186/1475-2875-11-280.

¹ Directives relatives au traitement du paludisme. Genève : Organisation Mondiale de la Santé ; 2010.

² Hill DR et al. Primaquine: report from CDC expert meeting on malaria chemoprophylaxis I.PubMed 2006 September; 75(3):402-15.