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Pourquoi le dosage des médicaments est important ?

Pourquoi le dosage des médicaments est important

16 April 2015

Les thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT) constituent à l'heure actuelle les meilleurs traitements contre le paludisme à P. falciparum non compliqué dans la plupart des régions d'endémie palustre. 

La logique derrière l'usage des thérapies combinées est la suivante : le dérivé d'artémisinine réduit rapidement la densité des parasites, à cause de son effet antipaludique très puissant, tandis que le médicament associé, grâce à une demi-vie plus longue, élimine les parasites restants. Pour qu'un malade puisse guérir du paludisme, les deux composants des ACT doivent donc fonctionner efficacement. La résistance à chacun des deux médicaments peut avoir des conséquences importantes. 

Qu'appelle-t-on résistance au traitement ?

La résistance au traitement est caractérisée par des changements génétiques qui se produisent dans l'organisme du parasite et qui lui permettent de survivre à l'exposition à un médicament dont la concentration est telle qu'il aurait dû périr. Toutefois, de nombreux facteurs, autres que les mutations touchant le parasite, influencent la survie ou non du parasite résistant, sa propagation et son éventuelle mainmise sur toute une population. Le réseau WWARN a initié récemment une série d'analyses groupées de données patient individuelles pour évaluer les facteurs liés au patient, associés à la récurrence de l'infection après un traitement avec les trois ACT principales, à savoir l'artéméther-luméfantrine (AL), l'artésunate-amodiaquine (ASAQ) et la dihydroartémisinine-pipéraquine (DHA-PQP).

Pour qu'un médicament soit enregistré pour un usage régulier par les patients, la dose appropriée doit être optimisée. Cependant, les études sur le dosage sont surtout conduites chez l'adulte puis extrapolées aux plus jeunes. Bien que les bébés et les jeunes enfants constituent un des groupes majeurs affectés par le paludisme, il est difficile de mener des études pour définir la dose juste dont ils ont besoin. En conséquence, il n'y a souvent pas de données de dosage pertinentes pour ce groupe.

D'autre part, et c'est important, le métabolisme des médicaments chez l'enfant peut ne pas être le même que celui de l'adulte. La relation entre les comprimés pris et la quantité de médicaments mesurée dans le corps du malade risque donc de différer fortement. Les jeunes enfants peuvent avoir besoin de doses plus élevées pour atteindre les mêmes concentrations sanguines et la même efficacité.

Les partenaires de WWARN ont développé une approche novatrice pour déterminer si les groupes de malades vulnérables obtenaient bien une dose d'ACT suffisante pour guérir du paludisme. Nous avons travaillé avec plus de 230 partenaires dans le monde entier pour recueillir plus de 70 pour cent de tous les essais cliniques publiés sur les ACT, puis nous les avons assemblés selon un format standardisé pour qu'ils puissent être analysés ensemble. Cette vaste analyse groupée nous permet d'examiner les caractéristiques des malades qui ont vu leur traitement échouer puis d'étudier ce que ces malades partagent en commun.

Bien que les ACT restent toujours très efficaces dans la plupart des zones d'endémie palustre et que la plupart des malades guérissent, le petit nombre de malades dont le traitement échoue est important pour identifier les risques qui peuvent apparaitre et menacer les malades. Ces cas d’échec de traitement mettent donc en évidence les facteurs potentiels concourant à l'émergence ou à la propagation de la résistance aux antipaludiques.

Que nous révèle l'analyse des données à grande échelle ?

Nos conclusions montrent que les jeunes patients et les patients avec un grand nombre de parasites dans le sang courent un plus grand risque d'échec de traitement. Les malades victimes d'épisodes répétés de paludisme développent une certaine immunité qui agit avec les médicaments pour contrôler le nombre de parasites. Mais il faut du temps pour que cette immunité se développe et les jeunes enfants n'en ont pas encore suffisamment pour stimuler l'efficacité des médicaments.

Nos résultats ont montré que beaucoup d'enfants entre 1 et 5 ans, traités avec la quantité recommandée d'ACT, dans ce cas DHA-PQP, recevaient en fait une quantité de médicaments plus faible que prévue et la probabilité que leur traitement se solde par un échec était beaucoup plus élevée. 

Quels sont les autres facteurs qui participent à l'échec de traitement ?

La sous-alimentation contribue de manière importante à l'échec du traitement avec AL, surtout chez les jeunes enfants d'Afrique. Cela n'était pas apparent dans d'autres analyses groupées de WWARN, peut-être parce que le paramètre utilisé dans ces analyses (le poids selon l'âge) est une mesure très grossière de l'état de sous-alimentation. Cependant, parmi les malades traités avec AL, les enfants sous-alimentés présentaient un risque plus élevé d'échec de traitement que les enfants bien nourris. Parmi les explications plausibles, citons les effets de la sous-alimentation sur le métabolisme des médicaments ou une réduction associée de l'immunité du patient hôte.

Le troisième ACT que WWARN a examiné était l'artésunate-amodiaquine, un régime qui est dispensé de trois façons différentes. Certains malades reçoivent les deux pilules séparément, d'autres les reçoivent dans un blister, tandis que d'autres encore obtiennent les deux médicaments réunis dans un seul comprimé. Notre analyse a montré que la délivrance de l'artémisinine et de l'amodiaquine dans un seul comprimé est plus efficace. Les patients qui reçoivent les deux médicaments séparément présentent un risque plus élevé d'échec de traitement.

Et donc ?

Les analyses groupées de WWARN mettent en lumière les avantages de la mise en commun de grands jeux de données diversifiés. Les groupes d'étude sur DHA-PQP, AL et AQAS montrent qu'il est possible d'optimiser les régimes actuels pour que la vie thérapeutique utile de ces régimes de traitement vitaux à base d'ACT soit prolongée. Une augmentation relativement faible de l'efficacité peut avoir un impact majeur sur les cas de paludisme ; par exemple, une augmentation de l'efficacité d'AL de 91 à 96 % pourrait prévenir des millions de cas de paludisme récurrents chaque année.

De plus, un parasite résistant, qui parvient à survivre à cause d'un traitement antipaludique sous-optimal, peut se propager et se transmettre, facilitant la sélection et la propagation de la résistance.

La garantie que tous les malades reçoivent bien une dose optimale d'ACT est une étape importante dans le ralentissement de l'apparition et de la propagation de la résistance à ces traitements de grande valeur.

Découvrez nos groupes d'étude sur l'impact de la posologie et partagez vos commentaires avec nous ci-dessous.