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Plasmodium vivax malaria infection

Revue de la résistance de Plasmodium vivax à la chloroquine

 La revue systématique de l'étendue de la résistance de P. vivax à la chloroquine et les différentes méthodologies qui sont utilisées pour quantifier l'efficacité thérapeutique.

Contexte

L'une des principales menaces qui planent sur les efforts de lutte antipaludique est la propagation et l'émergence de la résistance aux médicaments antipaludiques les plus couramment utilisés dans le traitement des infections à P. falciparum et P. vivax. Alors que la résistance de P. falciparum aux médicaments est assez bien comprise, celle développée par P. vivax reste parsemée de nombreuses zones d'ombres, en particulier concernant son ampleur et sa nature. L'une des raisons réside dans la difficulté d'interprétation des études d'efficacité clinique menées sur P. vivax. Contrairement à P. falciparumP. vivax présente des formes hépatiques, appelées hypnozoïtes, qui peuvent rester dormantes dans le foie pendant de nombreuses années avant de « se réveiller ». Ainsi, une parasitémie récurrente, suivant un traitement, peut être le signe d'une recrudescence (le même parasite), d'une réinfection (une nouvelle infection) ou d'une rechute (une infection provenant de l'étape hépatique dormante). Les méthodes de génotypage actuelles sont incapables de faire la distinction entre ces différentes réponses.

Une récente revue systématique de la littérature illustre la diversité des méthodes qui ont été utilisées pour quantifier l'efficacité thérapeutique. Elle résume la situation actuelle quant à l'étendue géographique et le niveau de preuves de la sensibilité réduite de P. vivax à la chloroquine. La revue met en évidence que la résistance à la chloroquine a été sous-estimée : des données probantes en faveur de la sensibilité réduite de P. vivax ont été recueillies dans de nombreuses régions endémiques. 

Conclusions principales de la revue

  • Une hétérogénéité marquée a caractérisé la conception des études cliniques évaluant l'efficacité de la chloroquine contre P. vivax.
  • Les patients recevant de la chloroquine et de la primaquine avaient un risque de récurrence de P. vivax à 28 jours équivalent ou inférieur comparativement aux patients recevant de la chloroquine seule.
  • Globalement, la résistance de P. vivax à la chloroquine a été établie dans plus de la moitié des 122 sites ayant fait l'objet d'une évaluation de l'efficacité.
  • La clairance parasitaire retardée était un facteur prédictif de récurrence précoce.

Méthodologie

Une recherche méthodique de revues systématiques a été menée dans les bases de données Medline, Web of Science, Embase et Cochrane. Vous pouvez télécharger une bibliothèque complète de références relatives aux articles publiés sur les essais cliniques menés de 1960 à 2013.   

La résistance à la chloroquine (RCQ) a été définie comme suit :

1)            RCQ Catégorie 1 : > 10 % de récurrences à 28 jours, la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de cette estimation étant > 5 %, indépendamment d'une concentration de chloroquine sanguine adéquate confirmée. Des récurrences occasionnelles se produisent généralement au cours des 28 jours de traitement par la chloroquine, mais un risque supérieur à 10 % dans un échantillon suffisamment vaste est très révélateur d'une résistance.

2)            RCQ Catégorie 2 : confirmation des récurrences dans les 28 jours, en présence de concentrations de sang entier supérieures à 100 nM. La croissance du parasite en présence de concentrations sanguines du médicament élevées confirme la résistance à la chloroquine.

3)            RCQ Catégorie 3 : > 5% de récurrences à 28 jours, la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de cette estimation étant < 5 %, indépendamment d'une concentration de chloroquine sanguine adéquate confirmée. Cela constitue des preuves potentielles de RCQ, mais peut refléter également d'autres facteurs tels que des médicaments de mauvaise qualité ou mal absorbés.

4)            Sensibilité à la chloroquine (SCQ) : la confirmation de la sensibilité nécessite tous les éléments suivants : patients recrutés suite à une maladie clinique symptomatique, moins de 5 % de récurrences à 28 jours, aucune administration de primaquine avant le jour 28, et un échantillon constitué d'au moins 10 patients.

Résultats

Un total de 129 essais cliniques ont été inclus dans les analyses.

La figure 1 montre le risque de récurrences au jour 28 chez les patients traités avec de la chloroquine seule et chez les patients traités avec de la chloroquine et de la primaquine. Un total de 14 études comprenant des patients inclus dans les études comparatives sur la chloroquine en monothérapie et sur l'association chloroquine-primaquine administrée au début du traitement. Dans toutes les études sauf une, les patients recevant l'association chloroquine-primaquine ont affiché un risque de récurrences d'infection à P. vivax équivalent ou inférieur. Le rapport des cotes global (OR) était de 0,27 (IC à 95 % 0,11-0,70 ; p = 0,007).

 

L'emplacement des sites d'étude, dont la résistance ou la sensibilité de P. vivax à la chloroquine est documentée, est représenté sur les figures 2a et 2b respectivement. Les estimations de la sensibilité à la chloroquine proviennent de 112 sites. Dans 50,9 % des estimations de sites, P. vivax a été classé comme étant résistant. Vous pouvez télécharger un fichier Excel des données extraites des études d'efficacité sur sites contre le paludisme à P. vivax

 

Légende de la figure 2a : icônes rouges = catégorie 1 ; orange sombre = catégorie 2 ; orange clair = catégorie 3 ; jaunes = rapports de cas.  
Légende de la figure 2b : icônes vertes = menées avant 2008 ; icônes bleues = réalisées entre 2008 et 2014.

 

La figure 3 montre la proportion de patients avec des parasites dans la circulation périphérique sanguine, aux jours 2 et 3, divisée par RCQ et SCQ, sur la base des récurrences à 28 jours. Les estimations sur sites qui ont été classées comme RCQ ont révélé des proportions significativement plus élevées de patients qui présentaient une parasitémie aux jours 2 et 3, comparativement à celles classées comme SCQ.

 

 

La RCQ de P. vivax représente une menace importante pour les communautés où le paludisme est endémique. Une meilleure surveillance de l'efficacité des médicaments contre P. vivax doit être mise en place pour adapter la politique de traitement en conséquence. Il faudra pour cela des méthodes normalisées et le développement de nouveaux outils permettant une quantification plus précise de l'efficacité du médicament. La figure 4 montre les causes les plus fréquentes de diagnostics erronés, établissant à tort la sensibilité ou la résistance de P. vivax à la chloroquine. 

 

 

WWARN fournit, à l'attention des chercheurs, un exemple de modèle de protocole qui, selon nous, relève les principaux défis posés par la surveillance de l'efficacité du traitement contre P. vivax et qui peut être adapté aux besoins spécifiques du site. Télécharger le manuel de l'OMS pour la surveillance de l'efficacité thérapeutique, y compris les protocoles pour l'étude sur P. vivax.

Afficher le résumé : Price RN, von Seidlein L, Valecha N, et al. The global extent of chloroquine resistant plasmodium vivax: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious DiseasesDOI S1473-3099(14)70855-2