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Crédit photo : Haeusler 2018

Évaluation de l’effet des médicaments antipaludiques sur le rythme du cœur

28 November 2018

Le paludisme est la maladie parasitaire la plus importante dans le monde, tuant presque un demi-million de personnes par an, dont la plupart sont des enfants africains. Les chiffres récents de l’Organisation mondiale de la santé indiquent que la diminution du nombre d’infections et de décès par an a marqué le pas. Nous sommes une fois de plus à un moment critique où l'engagement et l’utilisation coordonnée de tous les outils disponibles pour lutter contre le paludisme sont indispensables pour faire reculer cette tendance inquiétante. 

Les médicaments antipaludiques peuvent sauver des vies, non seulement dans le cadre du traitement individuel des patients atteints de paludisme, mais aussi pour le contrôle de la maladie au niveau des populations, par exemple à travers l’utilisation des stratégies d’administration massive de médicaments. Actuellement, les antipaludiques les plus importants sont les thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT). Nous avons des preuves que la résistance aux ACT est en train d’émerger et de se propager à travers l’Asie du Sud-Est. Cependant, dans d’autres régions endémiques, ils demeurent un traitement très efficace contre les infections palustres non compliquées et sévères.

Les effets secondaires cardiovasculaires des médicaments antipaludiques à base de quinoléine

Les antipaludiques de la classe des quinoléines sont depuis longtemps associés aux effets secondaires cardiovasculaires. La chloroquine et la quinine appartiennent à ce groupe et ont été utilisées en grandes quantités depuis plus de 50 ans pour le paludisme et d’autres indications. Elles peuvent causer une baisse importante de la tension artérielle et affecter le rythme du cœur en prolongeant l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (ECG), particulièrement lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide. La prolongation de l’intervalle QT est un facteur de risque pour le développement de la tachycardie ventriculaire et les torsades de pointes – les deux troubles du rythme potentiellement mortels.

Durant les années 1990, l’halofantrine, une autre quinoléine, a été associée sans équivoque à la mort cardiaque subite par allongement marqué de l’intervalle QT suite à son administration pour le traitement du paludisme. Depuis, d’autres antipaludiques à base de quinoléine ont été développés. Ils n’ont pas été clairement associés à des effets secondaires cardiovasculaires, bien que leur profil de tolérance cardiovasculaire suscite toujours de sérieuses réserves.

Une revue à grande échelle de neuf médicaments antipaludiques

WWARN a travaillé avec des partenaires à la Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit (MORU) pour publier récemment une revue dans BMC Medicine qui évalue systématiquement les effets secondaires cardiovasculaires des antipaludiques à base de quinoléine. Pour chacun des neuf médicaments antipaludiques, nous avons inclus tous les essais publiés qui comprennent au moins deux électrocardiogrammes enregistrés pendant l'administration du médicament. 177 essais ont été publiés entre 1982 et 2016, incluant 35 548 participants dont 18 436 ont fait l’objet d'une évaluation ECG systématique. L'analyse a révélé qu'il n'y avait pas d’effets secondaires cardiovasculaires graves enregistrés ou rapportés dans aucun de ces essais. Nos résultats suggèrent que les effets secondaires cardiovasculaires des antipaludiques à base de quinoléine sont très rares après le traitement du paludisme.

Les difficultés d’enregistrement et de communication des données sur l’intervalle QT

Cependant, la revue met en évidence l'absence d'une méthode normalisée d'enregistrement, d'analyse et de communication des données QT dans les essais cliniques sur le paludisme. Une limitation importante est l'erreur systématique introduite lors de la correction de l'intervalle QT pour la fréquence cardiaque. Bien que des lignes directrices existent pour l'étude approfondie de l'effet d'un médicament sur l'intervalle QT, jusqu'à présent il n'y a pas eu de lignes directrices spécifiques pour les essais cliniques sur le paludisme. Les nouvelles lignes directrices de WWARN pour le paludisme pourraient encourager une approche plus systématique et cohérente.

Comment pourrions-nous renforcer notre base de données probantes ?

Le problème fondamental est que l’intervalle QT n’est ni un marqueur sensible, ni un marqueur spécifique des anomalies graves du rythme. D’autres méthodes d’évaluation du risque proarythmique d’un médicament sont en cours de développement, telles que le Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay (CiPA) ou essai inclusif de proarythmie in vitro qui utilise une évaluation mécanistique in vitro des effets des médicaments sur les multiples courants ioniques avec un modèle informatique du cardiomyocyte ventriculaire humain. Les résultats de ces études précliniques pourraient contribuer à stratifier le risque cardiovasculaire lorsqu’il est couplé avec des données provenant d’essais cliniques précoces.

Nous devons aussi analyser les données d’essais cliniques de chaque patient, notamment celles recueillies dans le cadre des essais sur l’administration massive de médicaments – les participants à ces essais représentant généralement une population plus large et plus inclusive. En outre, des efforts continus pour renforcer les systèmes de pharmacovigilance permettraient de détecter les événements indésirables rares et très rares dans un contexte réel, sur le terrain, plutôt que de se concentrer uniquement sur les populations d’essais cliniques.

Consulter les résultats : The arrhythmogenic cardiotoxicity of the quinoline and structurally related antimalarial drugs: a systematic review. Haeusler et al. BMC Medicine. 7 novembre 2018

https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-018-1188-2

Ce blog a été d’abord publié sur le site de BMC Medicine, il a été reproduit ici.

Dr Ilsa Haeusler a travaillé sur cette revue avec WorldWide Antimalarial Resistance Network (WWARN) et ses partenaires. Dr Haeusler est une clinicienne académique titulaire d’une bourse universitaire de recherche clinique en pédiatrie à l’Institut de la santé infantile de l’University College de Londres. Ses recherches portent sur les maladies infectieuses et la santé mondiale.